近日，本实验室林心建教授团队在《British Journal of Cancer》杂志（JCR I区，中科院I区top，IF=6.4）发表研究论文：The AKT inhibitor AZD5363 elicits synthetic lethality in ARID1A-deficient gastric cancer cells via induction of pyroptosis。该研究报道了AKT抑制剂AZD5363与ARID1A缺陷型胃癌细胞存在合成致死效应，且通过激活Caspase-3/GSDME途径诱导ARID1A缺陷型胃癌细胞发生细胞焦亡。

近年来，癌症的“合成致死”现象已被公认为抗癌治疗的可靠策略。本研究基于SWI/SNF染色质重塑复合物的关键亚基ARID1A在胃癌中高频突变的特点，采用合成致死原理，利用551种激酶抑制剂化合物文库进行筛选，发现AKT抑制剂AZD5363为ARID1A缺陷型胃癌细胞的合成致死靶点，在体内外证实ARID1A与AKT抑制剂AZD5363之间的合成致死效应。同时本研究首次证实AKT抑制剂AZD5363通过激活Caspase-3/GSDME途径诱导ARID1A缺陷型胃癌细胞发生细胞焦亡。此外，还证实了ARID1A通过占据AKT启动子而负调控AKT转录从而抑制AKT的转录。这些发现为ARID1A缺陷型胃癌患者的精准治疗提供新的理论基础。

林心建教授、林旭教授为本文共同通讯作者，方梦寒博士研究生、林幼芬博士研究生为本文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、j9九游会高层次人才启动基金以及j9九游会启航基金资助。

文章链接：DOI: 10.1038/s41416-024-02778-5