近日，黄晓波等在《GUT》杂志（JCR I区，中科院I区，IF=24）发表研究论文：KLHL21 suppresses gastric tumourigenesis via maintaining STAT3 signalling equilibrium in stomach homoeostasis。该研究报道了KLHL21 缺失通过 PABPC1 介导的 PIK3CB 翻译激活触发 STAT3 重新激活，而靶向STAT3 可以逆转 KLHL21 缺陷胃中的癌前化生。

癌前化生向发育不良转变会增加随后的肠型胃腺癌风险，然而，从化生细胞向癌细胞转变的分子基础仍不清楚。通过单细胞 RNA 测序和免疫染色对患者胃组织中与化生、发育不良相关的基因进行综合分析、验证和表征以及建立了多种小鼠模型（包括纯合条件性敲除 Klhl21-floxed 小鼠）以研究 Klhl21 缺失在干细胞、DNA 损伤和肿瘤形成中的作用；使用基于质谱的蛋白质组学和核糖体测序来阐明潜在的分子机制等方法，发现Kelch 样蛋白 21 (KLHL21) 表达在化生、发育不良和癌症中逐渐降低。 Klhl21 基因缺失可增强 Mist1+ 细胞及其后代细胞的快速增殖。化生过程中 Klhl21 的缺失有助于通过 STAT3 信号将受损细胞募集到细胞周期中。在缺乏 KLHL21 的癌细胞中证实了 STAT3 活性增加，从而促进了自我更新和致瘤性。从机制上讲，KLHL21 的缺失通过稳定 PABPC1-eIF4G 复合物促进 PIK3CB mRNA 翻译，随后导致 STAT3 激活。TTI-101 的药理学 STAT3 抑制产生了抗癌作用，有效阻止了从化生到发育不良的转变。在胃癌患者中，低水平的 KLHL21 存活率较短，对辅助化疗的反应较差。

黄晓波、黄强为本文共同第一作者，陈起跃、郑朝辉、黄昌明为本文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金以及j9九游会启航基金、福建省微创医学中心建设项目、福建省自然科学基金、福建省卫生科技项目和j9九游会协和医院优秀青年学者培养项目的支持。

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Huang XB, et al. Gut 2024;0:1-14.doi:10.1136/qutin1-2023-331111