2019年9月美国毒理学和应用药理学杂志Toxicology and Applied Pharmacology（毒理学Top10期刊，JCR医学及毒理学二区）发表了刘伟题为“PI3K/AKT inhibitors aggravate death receptor-mediated hepatocyte apoptosis and liver injury”的研究论文，揭示了PI3K/AKT抑制剂诱导死亡受体介导的肝细胞凋亡及肝损伤的分子机制。

急性肝损伤（Acute liver Injury，ALF）是严重的全球化健康问题。急性肝损伤主要由病毒、药物、酒精及自身免疫等多种因素导致。其中药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）发病率逐年呈增加趋势，DILI可在短时间内引发凝血功能障碍和肝细胞黄疸，最终导致多器官衰竭而致命。并且由于目前对该病的病理生理学认识有限和缺乏有效的治疗而导致高死亡率。

死亡受体介导的肝细胞凋亡被认为是肝损伤最常见的病理机制之一，包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性脂肪肝炎等。FasR和TNF-R是最重要的死亡受体之一，在肝细胞中大量表达，且均受PI3K/AKT负调控，目前临床上PI3K/AKT抑制剂类药物用于治疗淋巴瘤等恶性肿瘤。FasL和TNFα可调控细胞凋亡、坏死、炎症等多种表型。因此，FasL/FasR、TNFα/TNF-R通路激活可引发肝细胞凋亡异常、导致炎症发生、最终产生肝损伤。

本研究探讨PI3K/AKT抑制剂通过调控FasL和TNFα凋亡通路对肝损伤的影响及可能的机制。结果发现在细胞水平，PI3K/AKT抑制剂通过增强Fas聚集,降低细胞FLICE抑制性蛋白S和L（FLIP_L/S）的表达,促进procaspase-8活化，继而促进FasL/Fas及TNF-α/TNF-R介导的肝细胞凋亡；在动物水平，PI3K/AKT抑制剂促进小鼠肝细胞凋亡，使小鼠血清ALT和AST水平增高，最终导致小鼠生存期缩短。本研究首次证明PI3K/AKT抑制剂类药物可促进死亡受体介导的肝细胞凋亡，恶化FasL和TNFα诱导的肝损伤，可造成严重DILI。研究结果为此类药物的谨慎应用提供证据。

荆振唐为本文的共同第一作者，林旭为本文通讯作者，薛超荣，吴淑香，陈婉南，林心建参与了该课题的研究。该项目得到了国家自然科学基金、传染病科技重大专项、福建省中青年骨干人才项目和福建教育厅项目等基金资助。