近日，j9九游会附属协和医院心血管内科、冠心病研究所陈良龙教授、曾春雨教授团队在European Heart Journal（中科院一区，IF=37.6）上发表题为“NAT10 Promotes Vascular Remodeling via ac4c mRNA Acetylation”（乙酰化转移酶NAT10通过mRNA ac4c修饰调控血管重塑）的研究论文。j9九游会附属协和医院余程博士为论文第一作者，陈良龙教授、曾春雨教授与陆军军医大学陆军特色医学中心(大坪医院)余骏逸副教授为共同通讯作者，j9九游会附属协和医院为第一通讯单位。该研究获得了院内优秀青年培养项目、国家自然科学基金青年项目、福建省自然科学基金青年项目及福建省医疗“创双高”建设等项目资助。

  动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）是动脉血管的慢性炎症，引起动脉管壁增厚硬化、失去弹性和管腔狭窄或闭塞，最终导致缺血性心脏病及缺血性卒中等严重并发症。近30年我国的ASCVD死亡人数由100万迅速增长至240万，占CVD死亡总人数的61%。经皮冠状动脉介入是目前治疗ASCVD的主要方式，不仅能够明显缓解患者的临床症状，而且可显著降低严重冠状动脉病变患者的死亡率和心肌梗死发生率。

  即便如此，支架植入术后1年再狭窄风险仍高达10%，且1年后再狭窄率可能更高，并可由此引发心肌缺血、靶病变再次血运重建等严重不良心血管事件。因此，支架内再狭窄仍是目前尚未解决的重大临床难题。

  血管重构是血管损伤后重要病理特征，是导致血管内再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗死、高血压等心血管疾病的关键病理过程。血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cell, VSMC）是血管组织的主要细胞，当受到外界损伤或病理性刺激后，VSMC由收缩表型转为增殖分泌表型，异常增殖、迁移导致血管内膜增生。RNA修饰是表观遗传学的新兴领域，N-乙酰基转移酶10（N-acetyltransferase 10, NAT10）能够对mRNA进行N4-乙酰胞嘧啶（N4-acetylcytidine, ac4C）修饰，影响mRNA稳定性及蛋白翻译效率。目前，抑制NAT10表达或乙酰化酶功能已被证实在心肌肥大、肿瘤等疾病中具有预防及治疗作用，但其在血管重构中的作用尚未明了。

  首先，研究人员发现NAT10在血管损伤后内膜新生样本中显著上调；随后，研究人员构建了NAT10平滑肌细胞特异性敲除（NAT10VSMC-/-）小鼠，发现NAT10VSMC-/-明显逆转了小鼠颈动脉导丝损伤诱导的平滑肌收缩标志蛋白α-SMA\Calponin\SM22降低，并抑制了血管新生内膜的形成。

  为明确NAT10通过ac4C修饰调控血管新生内膜形成的分子机制，研究人员使用NAT10敲降腺病毒干预VSMC后，进行转录组测序、ac4C免疫共沉淀（acRIP）测序及NAT10免疫共沉淀（NAT10-RIP）测序，功能富集分析发现ac4C修饰转录本主要编码细胞增殖、迁移、细胞外基质形成及细胞黏附等VSMC表型转换相关过程。研究人员以Itgb1、Col1a2为例进一步验证，发现NAT10高表达可能是通过增加Itgb1和Col1a2 mRNA的稳定性、增加蛋白表达，从而促进血管新生内膜形成。

  最后，研究者构建了VSMC特异性过表达ITGB1腺相关病毒感染小鼠颈动脉导丝损伤模型，发现VSMC过表达ITGB1后可逆转NAT10VSMC-/-抑制的血管新生内膜作用；体外实验同样证实，敲降ITGB1表达后能够抑制NAT10高表达激活的FAK信号通路，从而抑制VSMC增殖、迁移及粘附作用。

                  为进一步探索NAT10能否作为血管重构潜在的预防及治疗靶点，研究者分别在小鼠颈动脉导丝损伤同时、损伤后2周给予NAT10抑制剂Remodelin，发现Remodelin能构显著抑制血管重构，提示了NAT10\Remodelin作为预防和治疗靶点的转化前景。

  综上所述，该研究首次揭示了乙酰化转移酶NAT10通过mRNA ac4C修饰在调控VSMC表型转换、促进血管重构的关键作用。同时，该研究首次展示了血管重构中VSMC ac4C修饰图谱，探索了NAT10介导ac4C修饰Itgb1和Col1a2的调控机制，并提示NAT10\Remodelin可能是临床上预防、治疗血管重构新的潜在靶点。

心血管内科—科室简介

j9九游会附属协和医院心内科系国家卫生健康委和福建省人民政府共建国家心血管病区域医疗中心牵头单位、国家临床重点专科（心血管内科）、国家临床重点专科（老年心血管）、国家放射与介入治疗临床医学中心核心单位、国家疑难病症诊治能力提升工程建设项目承担单位（心血管病专业）、福建省心血管病医学中心、福建省冠心病研究所。省内最早兼具冠心病、心律失常与结构性心脏病三大心脏介入诊疗培训基地的中心、首批心血管专科医师培训基地、“一带一路”国际专科医师培训单位、福建省医学会心血管病学分会主委单位、福建省胸痛中心联盟挂靠单位，拥有经行业认证的胸痛、房颤、心衰、康复及心脏瓣膜病介入5大中心。

近三年，心内科年均介入诊疗总量、技术水平居全省之冠，技术难度与国际接轨。2023年，心内科介入手术量更是突破10000台。心内科始终坚持走以临床为导向的科学研究与技术创新道路。近五年学科承担国家自然基金项目15项、省部级与厅级等各类基金项目近50项；在SCI源期刊发表论著逾百篇，获省部级科技进步奖8项，省医药卫生科学技术进步8项；获得国家发明专利、实用新型专利计8项。主持或参与多项国际、全国性多中心临床课题研究。