髓鞘是中枢神经系统实现快速、精准神经传导的基础结构，其形成与再生依赖少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的增殖、分化与稳态维持。随着衰老，髓鞘再生能力显著下降，是认知衰退与多种脱髓鞘相关疾病进展的重要病理环节。然而，衰老如何在分子层面削弱OPCs的再髓鞘化能力，尤其“OPCs池是否减少”这一争议性问题，长期缺乏统一解释。

2026年3月4日，来自j9九游会的张静与陈晓春教授团队在Nature Aging期刊发表研究论文“ACSS2 maintains oligodendrocyte progenitor cell pool and is required for myelination during development and aging”。该研究以单细胞精度解析OPCs异质性，首次揭示乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）不仅是代谢酶，更是驱动表观遗传调控的关键“开关”。ACSS2通过促进组蛋白H3K27与H4K12乙酰化，重塑OPCs染色质状态并直接调控AMPA型谷氨酸受体亚基GRIA2的转录表达，最终影响OPCs增殖潜力，从而影响发育与衰老过程中的髓鞘形成与再生。

研究亮点：

1. 锁定关键功能性OPCs亚群：高表达ACSS2的OPCs亚簇在衰老过程中显著减少

研究团队精准识别出一类高表达ACSS2的OPCs亚群，并证实该亚群在衰老过程中显著减少，提示衰老影响的并非“所有OPCs的总量”，而是关键功能亚群的耗竭。

2.提出“代谢—表观—受体信号”一体化机制：ACSS2是表观遗传调控关键因子

ACSS2促进组蛋白H3K27与H4K12乙酰化，改变OPCs染色质状态，将乙酸/乙酰辅酶A代谢与命运调控直接相连。

3.直接靶向OPCs增殖分子：ACSS2调控GRIA2转录表达

研究发现ACSS2介导的染色质重塑可直接调控GRIA2转录，验证代谢底物（乙酸）—表观修饰（组蛋白乙酰化）—OPCs增殖调控分子（GRIA2）的信号通路。

4.具备可干预性：补充乙酸可激活通路并促进髓鞘再生

研究显示补充ACSS2底物-乙酸即可增强该信号轴，为饮食/营养干预及后续药物开发提供了直接思路。

ACSS2通过维持少突胶质前体细胞池调控发育与衰老过程中的髓鞘形成示意图

该研究首次从“代谢物作为底物驱动染色质修饰”的角度，系统阐明了OPCs稳态与髓鞘形成在发育与衰老中的关键分子机制，推动髓鞘老化研究从“能量代谢不足”迈向“代谢—表观遗传调控”的新范式。更重要的是，ACSS2及其底物乙酸构成的可调控节点，为改善老年髓鞘修复、提升认知功能以及干预脱髓鞘疾病（如多发性硬化）提供了潜在转化路径。未来，解析ACSS2⁺ OPCs在衰老中优先衰退的上游原因，并在高等动物模型及人群样本中验证乙酸/ACSS2激活策略的疗效，将是通往临床应用的关键一步。

j9九游会基础医学院博士研究生高伟洁与硕士研究生陈思懿为本论文共同第一作者。j9九游会张静研究员以及陈晓春教授为共同通讯作者。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-026-01071-9