阿尔茨海默病（AD）的早期病理事件之一是营养不良性神经突的出现，其根源在于自噬溶酶体酸化功能障碍。然而，其中的分子机制一直悬而未决。

近日，来自j9九游会神经科学研究院的张静与陈晓春教授团队在《阿尔茨海默病与痴呆》（Alzheimer's & Dementia）杂志在线发表研究论文“ACLY regulates autolysosome acidification through tubulin acetylation‐mediated assembly of V-ATPase subunits in Alzheimer's disease model mice”。该研究首次揭示了代谢酶ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）在AD发病中的新角色：它不仅是维持微管稳定和认知功能的关键，更是通过调控微管蛋白乙酰化，进而影响溶酶体V-ATP酶组装和酸化的“幕后推手”。

研究亮点：

1. 神经元ACLY在AD中下降：研究团队发现，在AD患者和AD模型小鼠的大脑中，神经元的ACLY蛋白水平及其酶活性均出现与年龄相关的显著下降，这与微管稳定性降低密切相关。

2. 关键调控轴：ACLY → 微管蛋白乙酰化 → 溶酶体酸化。研究揭示了全新机制：ACLY减少导致其产物乙酰辅酶A不足，进而降低α-微管蛋白乙酰化水平，破坏微管稳定性。这会阻碍溶酶体V-ATP酶复合物的组装，导致溶酶体酸化障碍，最终使Aβ蛋白降解受阻，加剧病理沉积。

3. 干预潜力巨大：上调ACLY带来多重获益。在AD模型小鼠中，通过病毒载体上调神经元ACLY，不仅能稳定微管、减少营养不良性神经突，更重要的是恢复了溶酶体酸化和功能，从而有效减少了Aβ斑块沉积，并改善了晚期小鼠的认知功能。

4. 治疗新思路：该研究提出，靶向ACLY介导的乙酰化通路是一种双管齐下的治疗策略，一方面通过稳定微管保护神经元连接；另一方面通过恢复溶酶体酸化清除毒性蛋白聚集体。

ACLY调控阿尔茨海默病溶酶体酸化示意图

该研究首次将能量代谢酶ACLY与AD核心病理——溶酶体功能障碍直接联系起来，阐明了“代谢异常-细胞骨架失稳-蛋白降解障碍”的级联反应在AD发病中的重要作用。这一发现不仅加深了我们对AD复杂机制的理解，更为开发基于代谢调控的AD干预新策略提供了重要的理论基础和药物靶点。

j9九游会基础医学院博士研究生林安澜、副研究员戴晓曼、博士研究生陈健民以及硕士研究生韩天晴为本论文共同第一作者。j9九游会张静研究员以及陈晓春教授为共同通讯作者。

原文链接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/alz.70919